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V (D) J recombinación en un cromosoma homólogo

V (D) J recombinación en un cromosoma homólogo


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Se sabe que la recombinación V (D) J recombina el locus IG de una célula B. ¿Se sabe algo sobre cómo están conectadas las recombinaciones en dos cromosomas homólogos? Por ejemplo, ¿las parejas (triples) V (D) J seleccionadas son iguales en ambos homólogos?


Hay dos alelos (variantes de la misma región genética) para los loci de Ig y TCR, uno en cada cromosoma. La célula intentará primero con un alelo para obtener una disposición productiva y luego con el otro. Si la célula falla en ambos alelos, la célula sufre apoptosis. Si al menos un alelo tiene una disposición productiva, las células pasan a la selección.

Sin embargo, los grupos aún no están seguros de cómo la célula elige en qué alelo iniciar la recombinación y descartó la impronta parental como culpable el año pasado (1).

Sin duda, las regiones son las mismas, aunque no la misma secuencia. Sin embargo, los mecanismos durante la recombinación aseguran que los eventos de recombinación entre células individuales dan como resultado una diversidad de unión robusta y un repertorio adecuadamente diverso de anticuerpos inmaduros o secuencias de TCR (ejemplo).

Sin embargo, en las células B activadas, el cambio de clase y la hipermutación somática pueden producir cambios importantes en el locus de Ig que no se observan en las células B inmaduras o pro-B.


V (D) J Recombinación: mecanismos de iniciación

La recombinación V (D) J ensambla genes de receptores de células T e inmunoglobulinas durante el desarrollo de los linfocitos a través de una serie de eventos de ruptura y reincorporación del ADN cuidadosamente orquestados. La escisión del ADN requiere una serie de complejos proteína-ADN que contienen las proteínas RAG1 y RAG2 y señales de recombinación que flanquean los segmentos de genes recombinantes. En esta revisión, discutimos los avances recientes en nuestra comprensión de la función y la organización del dominio de las proteínas RAG, la composición y estructura de los complejos RAG-ADN y las vías que conducen a la formación de estos complejos. También consideramos la importancia funcional del reconocimiento de histonas mediadas por RAG y las actividades de ubiquitina ligasa, y el papel que desempeña RAG para garantizar la reparación adecuada de las roturas del ADN realizadas durante la recombinación V (D) J. Por último, proponemos un modelo para la formación de complejos RAG-ADN que implica el anclaje de RAG1 en el nonamer de la señal de recombinación y la vigilancia dependiente de RAG2 del ADN contiguo para secuencias espaciadoras y heptámeras adecuadas.


La recombinación homóloga se activa en momentos tempranos después de la exposición a condiciones hipóxicas inducidas por cloruro de cobalto en Saccharomyces cerevisiae

Las funciones de reparación del ADN son esenciales para el mantenimiento de la integridad genética y se regulan en respuesta a factores de estrés ambientales y químicos en células de mamíferos y levaduras en cultivo. El efecto inhibidor de O limitado2 la disponibilidad de las funciones de reparación del ADN en general y de la recombinación homóloga (HR) en particular, se correlaciona con un aumento de las anomalías cromosómicas en las células cancerosas hipóxicas. Dado lo anterior, hemos investigado los efectos del CoCl2, & # x02013 & # x02013 un agente mimético de hipoxia en la FC y aberraciones genéticas en Saccharomyces cerevisiae. Nuestros estudios demuestran que tanto la exposición aguda como crónica al CoCl2 HR activada y aumento de aberraciones genéticas en S. cerevisiae Células D7. En los primeros momentos posteriores a la adición de CoCl2 al medio de crecimiento, las células se detuvieron brevemente en el límite G1-S concomitante con un aumento transitorio en la formación de focos Rad52-GFP y la inducción de niveles bajos de daño en el ADN. El modo de acción del CoCl2 es, por tanto, similar a la de los inhibidores de la síntesis de ADN, se sabe que estos últimos inducen la HR y provocan la detención de G1-S. Proponemos que la activación de HR en presencia del agente mimético de hipoxia puede atribuirse al estrés de replicación y / o daño del ADN inducido por el factor de estrés.

Las roturas intracelulares de doble hebra del ADN (DSB) generadas por la exposición a radiación ionizante, fármacos quimioterapéuticos y especies reactivas de oxígeno, así como durante la recombinación V (D) J y el cambio de clase de inmunoglobulina se reparan mediante recombinación homóloga (HR) y final no homóloga. unirse (NHEJ). La falta de reparación de los DSB da como resultado diversas anomalías cromosómicas que, en última instancia, pueden conducir a una transformación neoplásica [1]. En S. cerevisiae, HR es la vía principal para la reparación de roturas de doble hebra del ADN (DSBR) y es llevada a cabo por miembros de la RAD52 grupo de epistasis que incluye RAD52, RAD50, RAD51, RAD54, RAD55, RAD57, RAD59, MRE11 y XRS2 y requiere una amplia homología de secuencia de ADN entre las moléculas de ADN implicadas en la recombinación. La HR es iniciada por DSB seguido de 5 & # x02032 a 3 & # x02032 resección de los extremos. Los extremos 3 & # x02032 así formados son recombinogénicos que se unen a Rad51 en una reacción dependiente de ATP e invaden el molde homólogo para iniciar la replicación del ADN mediante el desplazamiento de la hebra. El efecto inhibidor de RPA sobre la unión de Rad51 al ADN es superado por Rad52. A continuación, los extremos rotos se unen mediante ligadura que conduce a la formación de dos uniones de Holliday que posteriormente se resuelven para producir productos cruzados o no cruzados [2]. DSBR por NHEJ requiere poca o ninguna homología de secuencia y se lleva a cabo mediante el complejo MRX junto con Yku80, Yku70, ADN Pol4 y ADN ligasa IV [3]. Si bien la reparación de DSB por HR está a prueba de errores, la de NHEJ es un proceso propenso a errores.

Las funciones de reparación y replicación del ADN se regulan en respuesta a las condiciones de estrés ambiental en S. cerevisiae. El estrés hipóxico da como resultado una regulación negativa transitoria de la expresión de genes regulados por MCB y SCB necesarios para la replicación y reparación del ADN [4]. La exposición a condiciones de estrés ambiental y a agentes que dañan el ADN aumenta la expresión de genes implicados en la reparación de la escisión de bases [5] y en la HR [6], respectivamente. A pesar de los datos de expresión génica anteriores, no se sabe mucho sobre la influencia del estrés ambiental en la funcionalidad de las vías individuales de reparación del ADN en S. cerevisiae. Las funciones de DSBR también están reguladas en la condición de hipoxia extrema presente en el microambiente tumoral. O limitado2 disponibilidad y exposición a CoCl2 inhibe la HR sin tener ningún efecto sobre el NHEJ en varias líneas de células cancerosas. Por lo tanto, se ha postulado que la regulación a la baja preferencial de las funciones de HR que conduce a DSBR de baja fidelidad por NHEJ solo, podría conducir a la acumulación de anomalías cromosómicas en las células cancerosas hipóxicas [7 y referencias allí]. El efecto de la hipoxia en DSBR se complica aún más por la sugerencia de que la hipoxia aguda y crónica puede conducir a una biología tumoral diferente que podría afectar directamente la terapia tumoral [8]. Además, los estudios sobre el efecto de la hipoxia en la proliferación celular y la progresión del ciclo celular utilizando células de mamíferos en cultivo han indicado que la disponibilidad de oxígeno detiene reversiblemente la replicación del ADN [9] regulando directamente la función de la ribonucleótido reductasa (RNR) [10], lo que resulta en la detención del ciclo celular. ya sea en la metafase o justo antes de la fase S [11].

Dado lo anterior, hemos investigado el efecto de CoCl2& # x02014a agente mimético de la hipoxia, para estudiar los efectos del estrés hipóxico en las funciones de la FC, las aberraciones genéticas y la progresión del ciclo celular en S. cerevisiae. CoCl2 es un agente mimético de hipoxia bien establecido que se ha demostrado que afecta negativamente a O2 entrega y utilización en animales enteros [12]. También induce la expresión génica específica de hipoxia en células de mamífero [13] y de levadura [14] en cultivo. Además, el sistema de levadura ha sido ampliamente aceptado como modelo para el estudio de agentes terapéuticos contra el cáncer [15].


Materiales y métodos

Evaluación clínica de 2BN y 3BN.

Las investigaciones clínicas y de laboratorio para las inmunodeficiencias se llevaron a cabo como se informó (9, 10).

Cultivo de células.

El material se obtuvo del paciente con consentimiento informado. 2BN representa la línea celular de fibroblastos de piel primaria derivada del paciente y 2BNneo, un derivado transformado de SV40 pero no inmortalizado. 2BNhTERT se obtuvo mediante la expresión estable de la subunidad catalítica de la telomerasa humana. 1BR3 y 1BRneo son líneas celulares de fibroblastos primarias y transformadas normales, respectivamente, utilizadas como controles. 1604hTERT es una línea celular normal inmortalizada por la telomerasa humana. M059J y M059K son líneas celulares de glioma que carecen de ADN-PKcs y las expresan, respectivamente (11). Las células se cultivaron en MEM suplementado con 15 & # x00025 FCS, penicilina y estreptomicina, como se describe (12). Los ensayos clonogénicos de radiosensibilidad fueron los descritos (12).

Medición de la recombinación V (D) J.

La recombinación de V (D) J se midió de acuerdo con métodos estándar (13), excepto que las células se transfectaron mediante lipofección con lipofectAMINE (GIBCO & # x0002fBRL). La fracción de uniones perfectas se midió mediante hibridación con una sonda específica de unión de señal, SJ2 (13). Las líneas celulares de control deficientes en NHEJ utilizadas para los experimentos de complementación son las siguientes: Ku70, células madre embrionarias deficientes en Ku70 (14) Ku80, Xrs-6 (15) DNA-PKcs, SC3T3W (16) Xrcc4, células XR-1 ( 17) ADN ligasa IV 411BR (18) Artemis, CJ179. CJ179 es una línea de fibroblastos defectuosa en Artemis derivada de un paciente con inmunodeficiencia combinada grave. La línea no tiene una transcripción de Artemis detectable (observaciones no publicadas).

Medición de la reincorporación de DSB.

Se marcaron dos a 3 & # x000d7 106 células con 0,02 & # x003bcCi & # x0002fml & # x0005b 14 C & # x0005d timidina (Amersham Pharmacia Life Sciences, 50 & # x0201360 mCi & # x0002fmmol) durante 48 & # x0201350 h seguido de incubación durante 2 h medio sin etiquetar. Se prepararon tapones de agarosa a partir de las células, ahora en fase estacionaria, se irradiaron con rayos de 40 Gy & # x003b3 y se incubaron para su reparación como se describe (19). Las células se lisaron en los tapones y los fragmentos de ADN se separaron por electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) utilizando un Bio-Rad CHEF DRIII con tiempos de pulso hacia adelante y hacia atrás de 30 min y un tiempo total de electroforesis de 48 ha 1,5 V & # x0002fcm. . Después de la electroforesis, el gel se colocó sobre papel DE18 (Whatman), se secó durante 3 ha 50 ° C y se analizó en un PhosphorImager (Storm, Molecular Dynamics) utilizando el software imagequant.

Ensayos de inmunotransferencia y bioquímicos.

Los extractos de células enteras se prepararon mediante el método de Scholer et al. (20). Para la inmunotransferencia, se hirvieron extractos de células completas en tampón de carga SDS & # x0002fPAGE, se separaron en 6 & # x00025 SDS & # x0002fPAGE, y las proteínas se transfirieron a nitrocelulosa usando un aparato de transferencia en húmedo. Los anticuerpos utilizados fueron los siguientes: para Ku80, Ku80-4 para Ku70, N3H10 para Xrcc4, SJA4 y un anticuerpo anti-ADN ligasa IV como se describe (21). La unión al extremo del ADN (ensayo de desplazamiento de movilidad electroforética), el ADN-PK y el ensayo de adenilación de la ADN ligasa IV fueron como se describe (22 & # x0201324). Para el in vitro Se prepararon el ensayo NHEJ, extractos de células completas y ADN-PKcs y se llevaron a cabo los ensayos como se describe (25, 26).


Dinámica cromosómica y regulación de V (D) J recombinación

Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.

Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.

Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.

Departamento de Inmunología y Patología Molecular, División de Infecciones e Inmunidad, University College London, Londres, Reino Unido.

Departamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.

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Departamento de Inmunología y Patología Molecular, División de Infecciones e Inmunidad, University College London, Londres, Reino Unido.

Abstracto

Resumen: Quizás ningún proceso ha proporcionado más información sobre la manipulación fina de la accesibilidad del locus que el reordenamiento del receptor de antígeno. V (D) J la recombinación se lleva a cabo mediante las proteínas de activación de la recombinación específicas de linfoides (RAG 1 y 2) y la maquinaria de unión de extremos no homólogos, sin embargo, solo ocurre en loci específicos (o porciones de loci) durante etapas de desarrollo específicas. Esta restricción espacio-temporal de la recombinación se logra mediante alteraciones precisas en la accesibilidad del locus. En este artículo, discutimos el trabajo de nuestro laboratorio para dilucidar cómo la sublocalización nuclear, la conformación cromosómica y las interacciones de locus contribuyen a regular este complejo proceso. También discutimos lo que se sabe sobre cómo los factores clave en el desarrollo de las células B (como la proteína de hélice de bucle de hélice expresada de manera ubicua E2A, los factores de transcripción específicos de células B EBF1 y Pax5, y la vía de señalización de citocinas de interleucina-7) ejercen sus efectos. a través de cambios en la dinámica nuclear.


El papel de RAG en las interacciones intercromosómicas

Para examinar estos problemas en el contexto de la recombinación V (D) J, preguntamos si la unión de RAG podría tener un papel en la unión de los loci de antígeno-receptor unidos a RAG en el núcleo de los centros de recombinación localizados. Descubrimos que la expresión de RAG1 une los alelos del receptor de antígeno homólogo diana en un subconjunto de células recombinantes (9 & # x0201311). Emparejamiento homólogo de Yo G o Tcr Los alelos ocurren antes e independientemente de la escisión de RAG porque la expresión de una proteína mutante RAG1D708A catalíticamente inactiva puede rescatar el apareamiento en células deficientes en RAG1. Además de aumentar la concentración local de RAG en el núcleo, una segunda posibilidad que no se excluye mutuamente es que la comunicación entre los dos alelos podría ser importante para la regulación de la escisión en homólogos. De hecho, encontramos que la introducción de una ruptura en un alelo detiene la introducción de nuevas rupturas en el segundo alelo a través de la acción del factor de respuesta al daño del ADN Ataxia telangiectasia mutada (ATM) (10, 11). Brevemente, ATM, reclutado en el sitio de una ruptura en un alelo, actúa en trans en el segundo alelo reposicionándolo a heterocromatina pericentromérica (PCH). La reubicación transitoria a este entorno nuclear represivo probablemente causa un grado de silenciamiento que agota la unión de RAG en el alelo no escindido durante la reparación de la primera ruptura. Por tanto, los cambios mediados por ATM en la organización nuclear funcionan para asegurar la escisión asincrónica mediada por RAG en alelos homólogos. Regulación en trans es importante para el inicio de la exclusión alélica y para restringir el número de DSB que se introducen en cualquier momento en la celda (10). Basándonos en nuestros resultados, favorecemos un modelo en el que las rupturas mediadas por RAG se introducen en homólogos estrechamente asociados y luego se separan para su reparación para facilitar la escisión asincrónica regulada. Sin embargo, sin un sistema de imágenes en vivo en el que podamos rastrear la dinámica de división y reparación, no podemos determinar definitivamente si este es el caso. Sin embargo, está claro que si se emparejan los homólogos, el alelo no escindido tendrá acceso inmediato a una alta concentración de ATM activado reclutado en el sitio del daño en el alelo escindido.


Eugene V. Koonin
Vol. 39 de 2005

Abstracto

Resumen Los ortólogos y los parálogos son dos tipos fundamentalmente diferentes de genes homólogos que evolucionaron, respectivamente, por descenso vertical de un solo gen ancestral y por duplicación. La ortología y la paralogía son conceptos clave de la genómica evolutiva. UNA . Lee mas

Figura 1: Dinámica temporal del uso de los términos “ortólogo” y “parálogo”. Se buscó en la base de datos PubMed utilizando el motor de búsqueda Entrez con las siguientes consultas: “ortholog u orthologs o o.

Figura 2: Un árbol filogenético hipotético que ilustra las relaciones ortólogas y parálogoas entre tres genes ancestrales y sus descendientes en tres especies. LCA, último ancestro común (del.

Figura 3: Un árbol filogenético hipotético que ilustra la aparición de pseudoortólogos a través de la pérdida de genes específicos del linaje.

Figura 4: Efecto de la transferencia horizontal de genes en ortología y paralogía. (a) Un escenario evolutivo hipotético con HGT que conduce a la xenología. (b) Un escenario evolutivo hipotético con HGT a la cabeza.

Figura 5: Mejores resultados de ortología y genoma específico. (A) Un esquema evolutivo que ilustra la conexión entre la ortología y los mejores éxitos simétricos (SymBets). X e Y representan dos genes parálogos.

Figura 6: Cobertura de genomas seleccionados con agrupaciones de grupos de proteínas ortólogos (C / KOG). (a) Genomas procariotas. (b) Genomas eucariotas. Los datos son de (88). Volumen lleno, genes en C / KOG.

Figura 7: Distribución del número de parálogos en COG para genomas procarióticos seleccionados. Los datos se extrajeron de la versión actual del COG (88). La gráfica se muestra en escala logarítmica doble.

Figura 8: Desplazamiento xenólogo in situ del gen ruvB en los micoplasmas. (A) Organización del operón resolvasoma de la unión de Holliday y genes circundantes en bacterias. COG0632, junctio de Holliday.

Figura 9: Transferencia horizontal de genes que conduce a la pseudoparagología. Las dos peroxiredoxinas pseudoparálogas de Aquifex aeolicus se muestran en rojo, las tres pseudoparálogas de los Thermoplasmas en azul, a.

Figura 10: Reordenamientos de la estructura genética y la ortología. (a) Arquitecturas de dominio de primasas bacterianas y arqueales similares a DnaG. (b) Fisión independiente del gen de la ADN polimerasa I en múltiples bacterias.


Título: Estructura cristalina de la recombinasa V (D) J RAG1 – RAG2

La recombinación de V (D) J en el sistema inmunológico de los vertebrados genera una población muy diversa de inmunoglobulinas y receptores de células T mediante la unión combinatoria de segmentos de ADN codificante. El complejo de proteínas RAG1-RAG2 inicia esta recombinación específica de sitio cortando el ADN en sitios específicos que flanquean los segmentos codificantes. Aquí presentamos la estructura cristalina del complejo de ratón RAG1-RAG2 a una resolución de 3,2 Å. El heterotetrámero RAG1-RAG2 de 230 kilodaltons tiene "forma de Y", con los dominios amino-terminales de las dos cadenas RAG1 formando un tallo entrelazado. Cada heterodímero RAG1-RAG2 compone un brazo de la "Y", con el sitio activo en el medio y RAG2 en su punta. La estructura RAG1-RAG2 racionaliza más de 60 mutaciones identificadas en pacientes inmunodeficientes, así como una gran cantidad de datos genéticos y bioquímicos. Aquí, la similitud arquitectónica entre RAG1 y las transposasas formadoras de horquillas Hermes y Tn5 sugiere la conservación evolutiva de estos reordenamientos del ADN.


Proceso de recombinación D (V) J

En el proceso de recombinación, en primer lugar, apareció la enzima recombinasa que reconoce las secuencias RSS, secuencias señal de recombinación. Curiosamente, los RSS se encuentran adyacentes a cada segmento de genes, es decir, cerca de los segmentos de diversidad, unión y variable.

El RSS es muy importante para el proceso tanto in vivo como in vitro. La recombinación entre segmentos de genes variados solo ocurre cuando el RSS tiene una longitud variada de una secuencia espaciadora.

Las secuencias espaciadoras están presentes entre el heptano y los elementos no meros de RSS. Las secuencias de heptámero y nonámero están casi conservadas.

Los diferentes tipos de recombinasa son RAG1 - gen 1 de activación de recombinación, RAG2 - gen de activación de recombinación 2, Artemis nucleasa, TdT - desoxinucleotidil transferasa terminal que está involucrada en la ruta de reparación del ADN NHEJ.

Otras enzimas además de estas son la proteína quinasa de ADN, la ligasa de ADN IV, el factor de unión terminal no homólogo 1 y la proteína complementaria cruzada de reparación de rayos X 4. Todas realizan funciones diferentes en todo el proceso.

Por ejemplo, la ligasa IV une o liga el fragmento recombinado final para construir un receptor.

La proteína RAG1 inicia el proceso al reclutar la recombinasa en el sitio de recombinación en el que crea una muesca de una sola hebra entre la primera base de RSS y la secuencia de ADN del segmento codificante.

En este centro de recombinación, se produce un bucle en horquilla en el segmento de codificación debido a los extremos libres 3 'y 5' en la misma hebra. La formación de horquillas es fundamental para la fabricación de diferentes combinaciones.

El resto son las secuencias señal, no codificantes, ligadas y forman ADN circular que luego se incorpora al ADN genómico.

Otras proteínas mencionadas anteriormente también funcionan en un proceso secuencial y complicado para ligar un segmento génico variado de V (D) J.

En el último paso, la exonucleasa elimina algunos nucleótidos no útiles y la ADN polimerasa inserta nucleótidos para hacer que los segmentos sean compatibles para volver a unirse.

Al final del proceso, se forma una región de unión al antígeno muy variable para los patógenos invasores.

De esta manera, cada día se forman millones de receptores de unión a antígenos diferentes, novedosos y también conocidos. Sin embargo, para producir un receptor específico o un segmento de unión a antígeno, las secuencias de ADN explicadas anteriormente y que están involucradas en este proceso deben ser secuenciales para formar la cadena correcta de aminoácidos. De lo contrario, la célula morirá pronto, porque ya no se necesita una combinación abrupta.

Tenga en cuenta que hay muchas enzimas diferentes, secuencias de ADN y elementos que están involucrados en toda la ruta, algunos son conocidos, otros no, pero para que lo comprenda, lo hemos explicado en un lenguaje simple y elaborado.


Agradecemos el apoyo de Bloodwise (beca de investigación: 15042) y el Centro Nacional para el Reemplazo, Refinamiento y Reducción de Animales en la Investigación (beca NC3Rs: NC / K001639 / 1). Bloodwise contribuye a un fondo para las tarifas de publicación de acceso abierto que administra la biblioteca en la Universidad de Leeds.

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.


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Ver el vídeo: Recombinación VDJ. 2325. UPV (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Tegis

    Sí, el tiempo de respuesta es importante

  2. Broehain

    Hermanos, ¿sobre qué están escribiendo? ? ¿Qué tiene que ver esta publicación con esto? ?

  3. Faegal

    Está usted equivocado. Propongo discutirlo.

  4. Matson

    Hay algo en esto y me gusta tu idea. Propongo traerlo a discusión general.

  5. Mezir

    Lo siento, por supuesto, kaneshna, pero el diz no es tan bueno.

  6. Reilley

    It is good when so!

  7. Bealantin

    Por supuesto. Me suscribo a todo lo anterior.



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