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E4. El coeficiente de control de flujo: biología

E4. El coeficiente de control de flujo: biología


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El análisis de control metabólico es una forma de abordar la complejidad de los cambios dinámicos de las especies en un sistema metabólico complejo. En MCA existen entradas (fuente) y salidas (salidas) externas que están conectadas a las enzimas metabólicas internas, reactivos y productos de la vía que conecta los dos reservorios externos.

Al estudiar sistemas metabólicos complejos, lo que es interesante saber no es la Km o Vm de enzimas particulares (como las que están lejos del equilibrio o catalizando pasos "limitantes de velocidad" basados ​​en estudios in vitro), sino más bien los parámetros de control (conocidos como control coeficientes) para el sistema. Estos coeficientes son propiedades de toda la ruta como un sistema emergente con propiedades diferentes de las de los pasos individuales. (Para otro ejemplo de una propiedad emergente, considere la conciencia. Debe surgir del increíble ensamblaje de alrededor de 90 mil millones de neuronas en el cerebro que se forman alrededor de 1015 sinapsis y no se pueden predecir a partir de las propiedades de las neuronas aisladas). Tres parámetros especialmente relevantes son:

  • Coeficiente de control de flujo
  • Coeficiente de control de concentración.
  • Coeficiente de elasticidad

Para comprender cómo se regula una vía y cómo la naturaleza o, para el caso, los científicos la modifican para satisfacer sus demandas, es necesario comprender estos coeficientes para saber cuáles:

  • los parámetros tienen el mayor efecto (aumento o disminución) en un resultado preferido;
  • las propiedades del sistema lo hacen más resistente o frágil;
  • los parámetros deben medirse con mayor precisión

los Coeficiente de control de flujo (CJEi) da el cambio fraccional relativo en el flujo de la vía J (dJ / J) (una variable del sistema) con el cambio fraccional en la concentración o actividad de una enzima Ei (duI/ uI). El cambio en la concentración de una enzima puede deberse a una mayor síntesis o degradación de la enzima, un cambio en un modificador, una modificación covalente, presencia de ARN inhibidor, mutaciones, etc.

Nuevamente, la palabra flujo J se usa para describir la tasa del sistema, mientras que la tasa o velocidad v se usa para describir una enzima individual en el sistema. Piense en u como "unidades" de actividad ".
El coeficiente de control de flujo (CJEi) también se puede escribir como

El dJ / du en la ecuación anterior sugiere que el CJEi es igual a la pendiente de una gráfica de J vs u multiplicada por u / J en ese punto. Alternativamente, es la pendiente real de una gráfica ln-ln de ln J vs ln u. Se obtendría una definición más formal utilizando derivadas parciales:

CJEi muestra claramente cómo cambia el flujo del sistema con los cambios en la actividad de una sola enzima. La variable ui es una propiedad de una enzima (una propiedad local) pero J y las concentraciones (para el coeficiente de concentración, ver más abajo) son variables de sistemas. Cada enzima en una vía tiene su propio coeficiente de control de flujo, CJEi. ¿Como están relacionados? Tiene sentido que la suma de todos los individuos CJEi= 1 ya que el cambio fraccional en el flujo, ∂J / J, es igual en magnitud al cambio fraccional en todas las actividades enzimáticas. Esta relación, que se muestra a continuación, se denomina Teorema de suma.

Esta ecuación predeciría que si hubiera una enzima mágica X que realmente limitara la velocidad y, como tal, controlara completamente esa velocidad, entonces CJEx = 1 para esa enzima y 0 para el resto. Sin embargo, esto es contrario a la intuición, ya que si todas las enzimas están vinculadas, sus respuestas también deberían estar vinculadas. Por tanto, el control del flujo es compartido por todas las enzimas.

Otra forma de pensar en esto es considerar un conjunto lineal de reacciones conectadas. Para estas enzimas CJEi variaría entre 0 y 1. Si una enzima limita completamente la velocidad, su CJEi sería 1, lo que indica que el cambio fraccional en el flujo, ∂J / J, es igual al cambio fraccional en la concentración (o actividad) de la enzima u, ∂u / u, para la enzima X. Esto implica que todo cambio en el flujo se tiene en cuenta por el cambio en la concentración de la enzima X. Esto es un poco difícil de creer, por lo que tendría sentido pensar que el control de una vía se distribuye entre todas las enzimas de la vía. Las gráficas del flujo J frente a la actividad enzimática u son similares a las hipérbolas rectangulares. Por lo tanto, el coeficiente de flujo cambia con la actividad de la enzima y con el flujo, por lo que a diferentes flujos, también cambiarían diferentes coeficientes de flujo de la enzima. El “control” se redistribuye en la vía.

Los libros de texto a menudo describen que, idealmente, el primer paso de una ruta lineal sería el paso comprometido y limitaría la velocidad. Pero piensa en esto. Si el producto final de una vía retroalimenta e inhibe la primera enzima en la vía, entonces la última enzima influye en la primera aunque la última no se considere "limitante de la velocidad". Ahora bien, si otra enzima elimina el último producto y el primer inhibidor de retroalimentación enzimática de la vía, esa enzima también determina el flujo. Esto nuevamente muestra que el control de flujo se distribuye por todo el sistema. La clásica enzima "limitante de la velocidad" podría tener aún la mayor CJEi de las vías, pero si el sistema está en estado estable, todas las enzimas tienen la misma velocidad. Por lo tanto, el término "limitación de velocidad" es un poco inútil en una vía. El análisis de los coeficientes de control de flujo proporciona un análisis verdaderamente cuantitativo de la ruta del sistema.

Se dice que la fosffructoquinasa es una enzima "clave" en la glucólisis, ya que es una de las tres enzimas en la vía que se caracteriza por una gran diferencia de energía libre negativa.

También está muy regulado. Sin embargo, Heinisch et al (Molecular and General Genetics, 202, 75-82) encontraron que aumentar su concentración 3,5 veces en la fermentación de levadura no tuvo ningún efecto sobre el flujo de producción de etanol.

A continuación se muestran algunos resultados de "análisis de sensibilidad" de la glucólisis de levadura que muestran el efecto de pequeños cambios (hasta un 5%) en los coeficientes de control de flujo de los enyzemas glucolíticos. Los cambios en las enzimas para estos análisis son del 1%. Los números son valores escalados que representan un cambio relativo. Un valor de + 0,5 significa que si el parámetro se incrementa en un 10%, el valor objetivo aumentará en un 5%. Una columna muestra la velocidad de una reacción que se cambia y la fila indica el flujo de la reacción que se ha visto afectada. El verde representa valores positivos y el rojo negativo con la intensidad del color que se correlaciona con la extensión del cambio. La tabla se divide con la columna 1 de la primera tabla que se aplica también a las tablas 2 y 3.

Tabla, parte 2, continuación:

tabla, parte 3, continuación

Algunas cosas a tener en cuenta:

  • casi todo ha cambiado en cada columna, lo que muestra que un cambio en una enzima afecta a todas las enzimas;
  • 2 filas adyacentes a menudo tienen números idénticos ya que describen dos reacciones conectadas (sin ramificaciones) por lo que sus flujos de estado estacionario serán los mismos;
  • la suma de la CJEi los valores en la misma fila en ambas tablas es 1 (teorema de la suma);
  • perturbaciones de las "3 grandes" enzimas para los pasos 1, 3 y 10 en la glucólisis (hexoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato cinasa), todas las cuales proceden con un significativo -ΔG0 y -ΔG, tienen efectos menores sobre el flujo.

Debe quedar claro a partir de estos resultados que no se pueden predecir las enzimas que controlan el flujo sin este tipo de análisis matemático. No confíe sólo en su "intuición bioquímica".

Colaboradores

  • Prof. Henry Jakubowski (Colegio de San Benito / Universidad de San Juan)


Ver el vídeo: Control de Flujo en un proceso industrial. Ingeniería de fluidos (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Dukinos

    Absolutamente sí

  2. Gromuro

    Bravo, excelente comunicación

  3. Hadon

    Que palabras tan adecuadas... genial, brillante idea

  4. Osckar

    Soy definitivo, lo siento, pero no podrías pintar un poco más en detalle.

  5. Atmore

    Puedo sugerir visitar un sitio con una gran cantidad de artículos sobre un tema de su interés.

  6. Damiean

    Todo en buen tiempo.



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