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¿Todos los rasgos poligénicos involucran epistasis?

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Considere la siguiente declaración

Todos los rasgos poligénicos implican epistasis.

Creo que es cierto porque los rasgos poligénicos involucran a varios genes que interactúan entre sí para dar como resultado un determinado fenotipo y si uno de estos genes está alterado, el fenotipo resultante es diferente.


Un rasgo poligénico es un rasgo fenotípico para el cual la variación en la población se explica por dos o más loci. La epistasis es un caso que existe una interacción estadística entre varios loci sobre el valor de un rasgo fenotípico.

Los diversos loci subyacentes a un rasgo poligénico pueden ser puramente aditivos (sin interacción) y, por lo tanto, un rasgo poligénico no implica necesariamente epistasis.


Esta es una especie de pregunta extraña, porque es muy vaga, pero sigue siendo importante porque la genética cuantitativa parece incapaz de dar una respuesta coherente incluso para las personas con doctorados.

La idea de "aditividad", por ejemplo, es un concepto estadístico más que biológico. Fisher lo aplicó por primera vez a la genética cuantitativa en su artículo de 1918, y se reduce a un ingenioso truco desarrollado para predecir las correlaciones fenotípicas entre parientes (lo que ahora llamaríamos "heredabilidad"). Fisher demostró que si se asume que los genes son más o menos aditivos / independientes en sus contribuciones a los rasgos, eso hace que las matemáticas sean mucho más sencillas para calcular las heredabilidades. Continúa argumentando que la aproximación funciona bien siempre que dejes que el número de genes tienda al infinito.

Investigaciones más recientes, especialmente de Peter Visscher y compañía, sugieren que la aproximación aditiva es de hecho bastante buena para todos los rasgos humanos medidos para los que hay datos. Entonces, esto argumentaría en contra del gran papel de la epistasis.

El problema con todo esto es que no hay ninguna referencia a la biología. Todo lo que sucede en una celda se rige por interacciones, p. Ej. epistasis. Cuando dos proteínas funcionan en la misma vía, sus genes tienen una relación epistática. Entonces, cualquier cosa que suceda en una célula depende completamente de la epistasis. De hecho, en experimentos altamente controlados en los que se puede medir directamente el componente epistático midiendo todos los genotipos posibles, generalmente se encuentra que la epistasis es un componente de variación realmente importante, porque la aditividad es solo una mejor estimación de la suma de todos los efectos de la epistasis en un muestra de población.

Visscher y compañía han argumentado que, si bien todo este asunto de la epistasis podría ser interesante, la navaja de Occam significa que la aditividad probablemente sea lo suficientemente buena para los propósitos de la genética cuantitativa. Sin embargo, trabajos más recientes han sugerido que, de hecho, se mejoran un poco las predicciones si se considera la epistasis por pares, por lo que es un campo de investigación muy activo.

En resumen: esta es una pregunta que depende de dónde se encuentre en el continuo de experimentalista a estadístico, con los experimentalistas diciendo que todo es epistasis porque miren sus datos que muestran epistasis, y los estadísticos diciendo que la aditividad probablemente está bien en su propio porque mira la calidad de las predicciones. La epistasis es importante si te preocupan las cosas que suceden dentro de las células y los organismos, pero no tanto si solo te preocupan las predicciones fenotípicas fáciles.


Abstracto

El papel de la epistasis en la arquitectura genética de los rasgos cuantitativos es controvertido, a pesar de la plausibilidad biológica de que las interacciones moleculares no lineales sustentan el mapa genotipo-fenotipo. Esta controversia surge porque la mayor parte de la variación genética de los rasgos cuantitativos es aditiva. Sin embargo, la variación aditiva es consistente con la epistasis generalizada. En esta revisión, analizo los diseños experimentales para detectar la contribución de la epistasis a los fenotipos de rasgos cuantitativos en organismos modelo. Estos estudios indican que la epistasis es común y que la aditividad puede ser una propiedad emergente de las redes de interacción genética subyacentes. La epistasis causa una variación genética cuantitativa oculta en las poblaciones naturales y podría ser responsable de los pequeños efectos aditivos, la falta de heredabilidad y la falta de replicación que se observan típicamente en los rasgos complejos humanos.


Contenido

La comprensión de la epistasis ha cambiado considerablemente a lo largo de la historia de la genética y también lo ha hecho el uso del término. El término fue utilizado por primera vez por William Bateson y sus colaboradores Florence Durham y Muriel Wheldale Onslow. [4] En los primeros modelos de selección natural ideados a principios del siglo XX, se consideraba que cada gen hacía su propia contribución característica a la aptitud, frente a un fondo medio de otros genes. Algunos cursos introductorios todavía enseñan genética de poblaciones de esta manera. Debido a la forma en que se desarrolló la ciencia de la genética de poblaciones, los genetistas evolutivos han tendido a pensar en la epistasis como la excepción. Sin embargo, en general, la expresión de cualquier alelo depende de manera complicada de muchos otros alelos.

En la genética clásica, si los genes A y B están mutados, y cada mutación por sí misma produce un fenotipo único, pero las dos mutaciones juntas muestran el mismo fenotipo que la mutación del gen A, entonces el gen A es epistático y el gen B es hipostático. Por ejemplo, el gen de la calvicie total es epistático del gen del cabello castaño. En este sentido, la epistasis se puede contrastar con la dominancia genética, que es una interacción entre alelos en el mismo locus génico. A medida que se desarrolló el estudio de la genética y con el advenimiento de la biología molecular, la epistasis comenzó a estudiarse en relación con los loci de rasgos cuantitativos (QTL) y la herencia poligénica.

Los efectos de los genes ahora son comúnmente cuantificables ensayando la magnitud de un fenotipo (por ejemplo, altura, pigmentación o tasa de crecimiento) o ensayando bioquímicamente la actividad de la proteína (por ejemplo, unión o catálisis). Los modelos de biología evolutiva y computacional cada vez más sofisticados tienen como objetivo describir los efectos de la epistasis a una escala de todo el genoma y las consecuencias de esto para la evolución. [5] [6] [7] Dado que la identificación de pares epistáticos es un desafío tanto computacional como estadísticamente, algunos estudios intentan priorizar los pares epistáticos. [8] [9]

La terminología sobre la epistasis puede variar entre campos científicos. Los genetistas a menudo se refieren a alelos de tipo salvaje y mutantes donde la mutación es implícitamente perjudicial y pueden hablar en términos de mejora genética, letalidad sintética y supresores genéticos. Por el contrario, un bioquímico puede centrarse con mayor frecuencia en mutaciones beneficiosas y, por lo tanto, declarar explícitamente el efecto de una mutación y utilizar términos como epistasis de signos recíprocos y mutación compensadora. [16] Además, existen diferencias cuando se observa la epistasis dentro de un solo gen (bioquímica) y la epistasis dentro de un genoma haploide o diploide (genética). En general, la epistasis se utiliza para denotar la desviación de la "independencia" de los efectos de diferentes loci genéticos. La confusión a menudo surge debido a la interpretación variada de "independencia" entre las diferentes ramas de la biología. [17] Las clasificaciones a continuación intentan cubrir los diversos términos y cómo se relacionan entre sí.

Aditividad Editar

Se considera que dos mutaciones son puramente aditivas si el efecto de la doble mutación es la suma de los efectos de las mutaciones individuales. Esto ocurre cuando los genes no interactúan entre sí, por ejemplo, actuando a través de diferentes vías metabólicas. Simplemente, los rasgos aditivos se estudiaron al principio de la historia de la genética, sin embargo, son relativamente raros, y la mayoría de los genes exhiben al menos algún nivel de interacción epistática. [18] [19]

Epistasis de magnitud Editar

Cuando la mutación doble tiene un fenotipo más adecuado de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis positiva. La epistasis positiva entre mutaciones beneficiosas genera mayores mejoras en la función de lo esperado. [10] [11] La epistasis positiva entre mutaciones deletéreas protege contra los efectos negativos para causar una disminución de la aptitud física menos severa. [13]

Por el contrario, cuando dos mutaciones juntas conducen a un fenotipo menos adecuado de lo esperado por sus efectos cuando están solas, se denomina epistasis negativa. [20] [21] La epistasis negativa entre mutaciones beneficiosas causa mejoras de aptitud más pequeñas de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones deletéreas causa caídas de aptitud mayores que las aditivas. [12]

Independientemente, cuando el efecto sobre la aptitud de dos mutaciones es más radical de lo esperado por sus efectos cuando están solas, se denomina epistasis sinérgica. La situación opuesta, cuando la diferencia de aptitud del mutante doble del tipo salvaje es menor de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis antagónica. [15] Por lo tanto, para las mutaciones deletéreas, la epistasis negativa también es sinérgica, mientras que la epistasis positiva es antagónica a la inversa, para las mutaciones ventajosas, la epistasis positiva es sinérgica, mientras que la epistasis negativa es antagónica.

El término mejora genética a veces se usa cuando un mutante doble (deletéreo) tiene un fenotipo más severo que los efectos aditivos de los mutantes simples. Los creacionistas a veces se refieren a la epistasis positiva fuerte como complejidad irreductible (aunque la mayoría de los ejemplos se identifican erróneamente).

Firmar epistasis Editar

Epistasis de signos [22] ocurre cuando una mutación tiene el efecto opuesto cuando está en presencia de otra mutación. Esto ocurre cuando una mutación que es perjudicial por sí sola puede potenciar el efecto de una mutación beneficiosa en particular. [17] Por ejemplo, un cerebro grande y complejo es un desperdicio de energía sin una variedad de órganos de los sentidos, pero los órganos de los sentidos se vuelven más útiles gracias a un cerebro grande y complejo que puede procesar mejor la información. Si un paisaje de fitness no tiene signos de epistasis, se llama liso.

En su forma más extrema, epistasis de signo recíproco [23] ocurre cuando dos genes deletéreos son beneficiosos cuando están juntos. Por ejemplo, producir una toxina sola puede matar una bacteria, y producir una toxina exportadora solo puede desperdiciar energía, pero producir ambas puede mejorar la aptitud al matar organismos competidores. Si un paisaje de fitness tiene epistasis de signos pero no epistasis de signos recíprocos, se denomina semisuave. [24]

La epistasis de signos recíprocos también conduce a supresión genética por lo que dos mutaciones deletéreas son menos dañinas juntas que una sola, es decir, una compensa a la otra. Este término también puede aplicar epistasis de signo cuando el mutante doble tiene un fenotipo intermedio entre los de los mutantes simples, en cuyo caso el fenotipo mutante simple más severo es suprimido por la otra mutación o condición genética. Por ejemplo, en un organismo diploide, un fenotipo mutante hipomórfico (o con pérdida parcial de función) se puede suprimir al eliminar una copia de un gen que actúa de manera opuesta en la misma vía. En este caso, el segundo gen se describe como un "supresor dominante" del mutante hipomórfico "dominante" porque el efecto se observa cuando está presente una copia de tipo salvaje del gen supresor (es decir, incluso en un heterocigoto). Para la mayoría de los genes, el fenotipo de la mutación supresora heterocigótica por sí mismo sería de tipo salvaje (porque la mayoría de los genes no son haplo-insuficientes), de modo que el fenotipo de doble mutante (suprimido) es intermedio entre los de los mutantes simples.

En la epistasis de signo no recíproco, la aptitud del mutante se encuentra en el medio de la de los efectos extremos observados en la epistasis de signo recíproco.

Cuando dos mutaciones son viables solas pero letales en combinación, se denomina Letalidad sintética o no complementación desvinculada. [25]

Organismos haploides Editar

En un organismo haploide con genotipos (en dos loci) ab, Ab, aB o AB, podemos pensar en diferentes formas de epistasis que afectan la magnitud de un fenotipo tras la mutación individualmente (Ab y aB) o en combinación (AB).

Tipo de interacción ab Ab aB AB
Sin epistasis (aditivo) 0 1 1 2 AB = Ab + aB + ab
Epistasis positiva (sinérgica) 0 1 1 3 AB & gt Ab + aB + ab
Epistasis negativa (antagonista) 0 1 1 1 AB & lt Ab + aB + ab
Epistasis de signos 0 1 -1 2 AB tiene signo opuesto a Ab o aB
Epistasis de signo recíproco 0 -1 -1 2 AB tiene signo opuesto a Ab y aB

Organismos diploides Editar

La epistasis en organismos diploides se complica aún más por la presencia de dos copias de cada gen. La epistasis puede ocurrir entre loci, pero además, pueden ocurrir interacciones entre las dos copias de cada locus en heterocigotos. Para un sistema de dos locus y dos alelos, hay ocho tipos independientes de interacción genética. [26]

Aditivo locus A Locus B aditivo Dominio A locus Locus de dominancia B
Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico
cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno 1 1 1 cama y desayuno –1 1 –1 cama y desayuno –1 –1 –1
cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno 0 0 0 cama y desayuno –1 1 –1 cama y desayuno 1 1 1
cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno –1 –1 –1 cama y desayuno –1 1 –1 cama y desayuno –1 –1 –1
Aditivo por epistasis aditivo Aditivo por dominancia epistasis Dominio por epistasis aditiva Dominio por dominancia epistasis
Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico
cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno 1 –1 1 cama y desayuno –1 1 –1
cama y desayuno 0 0 0 cama y desayuno –1 0 1 cama y desayuno 0 0 0 cama y desayuno 1 –1 1
cama y desayuno –1 0 1 cama y desayuno 1 0 –1 cama y desayuno –1 1 –1 cama y desayuno –1 1 –1

Aditividad Editar

Este puede ser el caso cuando varios genes actúan en paralelo para lograr el mismo efecto. Por ejemplo, cuando un organismo necesita fósforo, múltiples enzimas que descomponen diferentes componentes fosforilados del medio ambiente pueden actuar de forma aditiva para aumentar la cantidad de fósforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el que el fósforo ya no es el factor limitante para el crecimiento y la reproducción y, por lo tanto, las mejoras adicionales en el metabolismo del fósforo tienen un efecto menor o nulo (epistasis negativa). También se ha encontrado específicamente que algunos conjuntos de mutaciones dentro de los genes son aditivos. [27] Ahora se considera que la aditividad estricta es la excepción, más que la regla, ya que la mayoría de los genes interactúan con cientos o miles de otros genes. [18] [19]

Epistasis entre genes Editar

La epistasis dentro de los genomas de los organismos se produce debido a interacciones entre los genes dentro del genoma. Esta interacción puede ser directa si los genes codifican proteínas que, por ejemplo, son componentes separados de una proteína multicomponente (como el ribosoma), inhiben la actividad de cada uno o si la proteína codificada por un gen modifica al otro (como por fosforilación). Alternativamente, la interacción puede ser indirecta, donde los genes codifican componentes de una ruta o red metabólica, una ruta de desarrollo, una ruta de señalización o una red de factores de transcripción. Por ejemplo, el gen que codifica la enzima que sintetiza la penicilina no es útil para un hongo sin las enzimas que sintetizan los precursores necesarios en la vía metabólica.

Epistasis dentro de los genes Editar

Así como las mutaciones en dos genes separados pueden ser no aditivas si esos genes interactúan, las mutaciones en dos codones dentro de un gen pueden ser no aditivas. En genética esto a veces se llama complementación intragénica cuando una mutación perjudicial puede compensarse con una segunda mutación dentro de ese gen. Esto ocurre cuando los aminoácidos de una proteína interactúan. Debido a la complejidad del plegamiento y la actividad de las proteínas, las mutaciones aditivas son raras.

Las proteínas se mantienen en su estructura terciaria mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas (hidrófobas, polares y covalentes). [28] Las interacciones epistáticas ocurren cuando una mutación altera el ambiente local de otro residuo (ya sea al contactarlo directamente o al inducir cambios en la estructura de la proteína). [29] Por ejemplo, en un puente disulfuro, una sola cisteína no tiene efecto sobre la estabilidad de la proteína hasta que una segunda está presente en la ubicación correcta, en cuyo punto las dos cisteínas forman un enlace químico que mejora la estabilidad de la proteína. [30] Esto se observaría como epistasis positiva donde la variante de cisteína doble tenía una estabilidad mucho mayor que cualquiera de las variantes de cisteína simple. Por el contrario, cuando se introducen mutaciones deletéreas, las proteínas a menudo exhiben una robustez mutacional por lo que, a medida que se destruyen las interacciones estabilizadoras, la proteína sigue funcionando hasta que alcanza algún umbral de estabilidad, momento en el que las mutaciones desestabilizadoras adicionales tienen grandes efectos perjudiciales ya que la proteína ya no puede plegarse. Esto conduce a una epistasis negativa en la que las mutaciones que tienen poco efecto por sí solas tienen un gran efecto deletéreo juntas. [31] [32]

En las enzimas, la estructura de la proteína orienta algunos aminoácidos clave en geometrías precisas para formar un sitio activo para realizar la química. [33] Dado que estas redes de sitios activos con frecuencia requieren la cooperación de múltiples componentes, la mutación de cualquiera de estos componentes compromete masivamente la actividad, por lo que la mutación de un segundo componente tiene un efecto relativamente menor sobre la enzima ya inactivada. Por ejemplo, la eliminación de cualquier miembro de la tríada catalítica de muchas enzimas reducirá la actividad a niveles lo suficientemente bajos como para que el organismo ya no sea viable. [34] [35] [36]

Epistasis heterocigótica Editar

Los organismos diploides contienen dos copias de cada gen. Si estos son diferentes (heterocigotos / heteroalélicos), las dos copias diferentes del alelo pueden interactuar entre sí para causar epistasis. A esto a veces se le llama complementación alélica, o complementación interalélica. Puede ser causado por varios mecanismos, por ejemplo, transvección, donde un potenciador de un alelo actúa en trans para activar la transcripción del promotor del segundo alelo. Alternativamente, el empalme en trans de dos moléculas de ARN no funcionales puede producir un solo ARN funcional. De manera similar, a nivel de proteína, las proteínas que funcionan como dímeros pueden formar un heterodímero compuesto por una proteína de cada gen alternativo y pueden mostrar propiedades diferentes al homodímero de una o ambas variantes.

Paisajes de fitness y capacidad de evolución Editar

En genética evolutiva, el signo de la epistasis suele ser más significativo que la magnitud de la epistasis. Esto se debe a que la epistasis de magnitud (positiva y negativa) simplemente afecta la forma en que las mutaciones son beneficiosas juntas, sin embargo, la epistasis de signos afecta si las combinaciones de mutaciones son beneficiosas o perjudiciales. [10]

Un paisaje de aptitud es una representación de la aptitud donde todos los genotipos están organizados en un espacio 2D y la aptitud de cada genotipo está representada por la altura sobre una superficie. Se utiliza con frecuencia como una metáfora visual para entender la evolución como el proceso de moverse cuesta arriba de un genotipo al siguiente genotipo cercano, más apto. [18]

Si todas las mutaciones son aditivas, pueden adquirirse en cualquier orden y aun así dar una trayectoria ascendente continua. El paisaje es perfectamente liso, con un solo pico (máximo global) y todas las secuencias pueden evolucionar cuesta arriba por la acumulación de mutaciones beneficiosas. en cualquier orden. Por el contrario, si las mutaciones interactúan entre sí por epistasis, el panorama de la aptitud se vuelve accidentado ya que el efecto de una mutación depende del trasfondo genético de otras mutaciones. [37] En su forma más extrema, las interacciones son tan complejas que la aptitud "no está correlacionada" con la secuencia genética y la topología del paisaje es aleatoria. Esto se conoce como un paisaje de aptitud accidentado y tiene profundas implicaciones para la optimización evolutiva de los organismos. Si las mutaciones son perjudiciales en una combinación pero beneficiosas en otra, solo se puede acceder a los genotipos más aptos acumulando mutaciones en un orden específico. Esto hace que sea más probable que los organismos se atasquen en los máximos locales en el panorama de la aptitud después de haber adquirido mutaciones en el orden "incorrecto". [32] [38] Por ejemplo, una variante de la β-lactamasa TEM1 con 5 mutaciones es capaz de escindir la cefotaxima (un antibiótico de tercera generación). [39] Sin embargo, de las 120 posibles vías de esta variante 5-mutante, sólo el 7% son accesibles a la evolución, ya que el resto pasó por valles de aptitud donde la combinación de mutaciones reduce la actividad. Por el contrario, se ha demostrado que los cambios en el medio ambiente (y por lo tanto la forma del paisaje de aptitud física) proporcionan un escape de los máximos locales. [32] En este ejemplo, la selección en entornos de antibióticos cambiantes resultó en una "mutación de entrada" que interactuó epistáticamente de manera positiva con otras mutaciones a lo largo de una vía evolutiva, cruzando efectivamente un valle de aptitud. Esta mutación de entrada alivió las interacciones epistáticas negativas de otras mutaciones beneficiosas individualmente, permitiéndoles funcionar mejor en conjunto. Por lo tanto, los entornos complejos o las selecciones pueden evitar los máximos locales que se encuentran en los modelos que suponen una selección positiva simple.

La epistasis alta generalmente se considera un factor limitante de la evolución, y se considera que las mejoras en un rasgo altamente epistático tienen una menor capacidad de evolución. Esto se debe a que, en cualquier trasfondo genético dado, muy pocas mutaciones serán beneficiosas, aunque puede ser necesario que ocurran muchas mutaciones para mejorar eventualmente el rasgo. La falta de un paisaje suave dificulta que la evolución acceda a los picos de aptitud física. En paisajes muy accidentados, los valles de aptitud bloquean el acceso a algunos genes, e incluso si existen crestas que permiten el acceso, estas pueden ser raras o prohibitivamente largas. [40] Además, la adaptación puede trasladar proteínas a regiones más precarias o accidentadas del panorama del fitness. [41] Estos "territorios de aptitud" cambiantes pueden actuar para desacelerar la evolución y podrían representar compensaciones para los rasgos adaptativos.

La frustración de la evolución adaptativa por los paisajes de fitness accidentados se reconoció como una fuerza potencial para la evolución de la capacidad de evolución. Michael Conrad en 1972 fue el primero en proponer un mecanismo para la evolución de la capacidad de evolución al señalar que una mutación que suavizara el panorama de aptitud en otros loci podría facilitar la producción de mutaciones ventajosas y hacer autostop junto con ellas. [42] [43] Rupert Riedl en 1975 propuso que los nuevos genes que producen los mismos efectos fenotípicos con una sola mutación que otros loci con epistasis de signo recíproco serían un nuevo medio para lograr un fenotipo que de otro modo sería muy improbable que ocurriera por mutación. [44] [45]

Los paisajes accidentados y epistáticos de fitness también afectan las trayectorias de la evolución. Cuando una mutación tiene una gran cantidad de efectos epistáticos, cada mutación acumulada cambia drásticamente el conjunto de mutaciones beneficiosas disponibles. Por lo tanto, la trayectoria evolutiva seguida depende en gran medida de qué mutaciones tempranas fueron aceptadas. Por lo tanto, las repeticiones de la evolución desde el mismo punto de partida tienden a divergir hacia diferentes máximos locales en lugar de converger en un único máximo global como lo harían en un paisaje suave y aditivo. [46] [47]

Evolución del sexo Editar

Se cree que la epistasis negativa y el sexo están íntimamente relacionados. Experimentalmente, esta idea ha sido probada usando simulaciones digitales de poblaciones asexuales y sexuales. Con el tiempo, las poblaciones sexuales se mueven hacia una epistasis más negativa, o la disminución de la aptitud por dos alelos que interactúan. Se cree que la epistasis negativa permite que los individuos portadores de las mutaciones deletéreas interactuantes se eliminen de las poblaciones de manera eficiente. Esto elimina esos alelos de la población, lo que resulta en una población en general más en forma. Esta hipótesis fue propuesta por Alexey Kondrashov, y a veces se la conoce como la hipótesis de mutación determinista [48] ​​y también se ha probado utilizando redes de genes artificiales. [20]

Sin embargo, la evidencia de esta hipótesis no siempre ha sido sencilla y el modelo propuesto por Kondrashov ha sido criticado por asumir parámetros de mutación alejados de las observaciones del mundo real. [49] Además, en aquellas pruebas que utilizaron redes de genes artificiales, la epistasis negativa solo se encuentra en redes más densamente conectadas, [20] mientras que la evidencia empírica indica que las redes de genes naturales están escasamente conectadas, [50] y la teoría muestra que la selección para la robustez favorecerá las redes más escasamente conectadas y mínimamente complejas. [50]

Análisis de regresión Editar

La genética cuantitativa se centra en la variación genética debida a interacciones genéticas. Cualquiera de las interacciones de dos locus a una frecuencia genética particular se puede descomponer en ocho efectos genéticos independientes utilizando una regresión ponderada. En esta regresión, los efectos genéticos de dos locus observados se tratan como variables dependientes y los efectos genéticos "puros" se utilizan como variables independientes. Debido a que la regresión está ponderada, la partición entre los componentes de la varianza cambiará en función de la frecuencia de los genes. Por analogía, es posible expandir este sistema a tres o más loci, o interacciones citoinucleares [51].

Ciclos de mutantes dobles Editar

Cuando se analiza la epistasis dentro de un gen, se puede usar mutagénesis dirigida al sitio para generar los diferentes genes y se pueden analizar sus productos proteicos (por ejemplo, para determinar la estabilidad o la actividad catalítica). Esto a veces se denomina ciclo de doble mutante e implica producir y analizar la proteína de tipo salvaje, los dos mutantes simples y el mutante doble. La epistasis se mide como la diferencia entre los efectos de las mutaciones en conjunto versus la suma de sus efectos individuales. [52] Esto se puede expresar como energía libre de interacción. Se puede utilizar la misma metodología para investigar las interacciones entre conjuntos más grandes de mutaciones, pero todas las combinaciones deben producirse y ensayarse. Por ejemplo, hay 120 combinaciones diferentes de 5 mutaciones, algunas o todas pueden mostrar epistasis.

Análisis de acoplamiento estadístico Editar

Predicción computacional Editar

Se han desarrollado numerosos métodos computacionales para la detección y caracterización de la epistasis. Muchos de estos se basan en el aprendizaje automático para detectar efectos no aditivos que podrían pasar por alto con enfoques estadísticos como la regresión lineal. Por ejemplo, la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR) se diseñó específicamente para la detección no paramétrica y sin modelo de combinaciones de variantes genéticas que predicen un fenotipo como el estado de la enfermedad en poblaciones humanas. [53] [54] Varios de estos enfoques se han revisado ampliamente en la literatura. [55] Incluso más recientemente, se demostró que los métodos que utilizan conocimientos de la informática teórica (la transformada de Hadamard [56] y la detección comprimida [57] [58]) o la inferencia de máxima verosimilitud [59] distinguen los efectos epistáticos de los no linealidad en la estructura del mapa genotipo-fenotipo, [60] mientras que otros utilizaron análisis de supervivencia del paciente para identificar la no linealidad. [61]


Discusión

Hemos presentado HOPS, un marco para puntuar la pleiotropía horizontal a través de la variación genética humana. A diferencia de los análisis anteriores, nuestro marco distingue explícitamente entre pleiotropía horizontal y pleiotropía vertical o causalidad biológica. Después de aplicar HOPS a 372 rasgos médicos hereditarios del Biobanco del Reino Unido, hicimos las siguientes observaciones: (1) la pleiotropía horizontal es omnipresente y está ampliamente distribuida en todo el genoma (2) la pleiotropía horizontal es impulsada por la poligenicidad extrema de los rasgos (3) la pleiotropía horizontal es enriquecido significativamente en regiones transcritas activamente y regiones reguladoras activas y se correlaciona con el número de genes y tejidos para los cuales la variante es un eQTL (4) hay miles de loci que exhiben niveles extremos de pleiotropía horizontal, la mayoría de los cuales no tienen las asociaciones informadas y (5) los loci pleiotrópicos están enriquecidos en rasgos complejos específicos que incluyen el índice de masa corporal, la altura y la esquizofrenia. Estos hallazgos son en gran medida consistentes entre la magnitud de la puntuación de pleiotropía PAGmetro y el número de rasgos puntuados PAGnorte, aunque notamos algunas diferencias en las que algunas variantes se asocian principalmente con (

_m ^ < mathrm> ) pero no (

_n ^ < mathrm> ). Esto indica que estas señales son impulsadas por loci que influyen en un gran número de rasgos y tienen efectos combinados relativamente grandes, y secundariamente por loci que tienen grandes efectos combinados pero solo influyen en un puñado de rasgos cada uno, con una contribución mínima de los loci que influyen en un gran número de rasgos pero tienen pequeños efectos combinados. Por el contrario, después de aplicar la corrección por poligenicidad, solo observamos variantes que son significativas para (

_n ^ P ), pero no para (

_m ^ P ). Esto indica que, si bien existen loci de control maestro pleiotrópico horizontal que afectan más rasgos de los que esperaríamos de la superposición aleatoria de múltiples rasgos altamente poligénicos, el efecto general de estos loci no es notablemente mayor de lo que cabría esperar.

Este análisis está habilitado por la técnica de blanqueamiento de las asociaciones de rasgos para eliminar las correlaciones entre los rasgos. Esto nos permite contar los efectos pleiotrópicos de una manera más objetiva y sistemática, en lugar de seleccionar manualmente rasgos supuestamente independientes para contar, o agrupar manualmente los rasgos en bloques independientes. Sin embargo, tiene tres limitaciones principales en comparación con estos enfoques. Primero, es algo más difícil saber qué rasgos específicos están generando una señal de pleiotropía en un locus en particular. Nuestros rasgos blanqueados son combinaciones de rasgos reales observados y no corresponden necesariamente a ningún rasgo biológico específico de interés. Sin embargo, es relativamente fácil inspeccionar las estadísticas de resumen de GWAS de entrada para una variante particular de interés para ver con qué características está asociada. Además, dado que los loci pleiotrópicos están asociados por definición con una gran sección transversal de rasgos, es probable que este tipo de inspección no sea muy informativo sobre rasgos específicos. En segundo lugar, el procedimiento de blanqueamiento tiene la propiedad contraria a la intuición de que una variante que tiene un efecto limitado en un solo rasgo sin afectar también los rasgos correlacionados puede parecer altamente pleiotrópica. Por ejemplo, si una variante tiene un fuerte efecto de aumento del riesgo sobre la enfermedad de las arterias coronarias (CAD), pero ningún efecto sobre ninguno de los factores de riesgo conocidos de EAC anteriores (como los niveles de lípidos en sangre o adiposidad) o cualquiera de las consecuencias posteriores conocidas de la EAC (como los biomarcadores inflamatorios o el aumento de la mortalidad), tal variante parecería muy pleiotrópica en nuestro análisis. Nuestro análisis interpretaría la variante como un aumento del riesgo de CAD al tiempo que suprime estos factores ascendentes y descendentes. Creemos que este tratamiento es apropiado, aunque contradictorio. Independientemente, este tipo de efectos aislados son bastante raros: en nuestro conjunto de datos de 372 rasgos hereditarios del Biobanco del Reino Unido, solo el 6% de las variantes (42,684 de 767,057) alcanzan una importancia en todo el genoma para un solo rasgo. De hecho, es poco probable, por definición, que una variante esté asociada con un solo rasgo de un conjunto de rasgos correlacionados, ya que calculamos nuestras correlaciones a partir de las estadísticas de asociación observadas. En tercer lugar, asumimos que todos los efectos genéticos son aditivos e independientes, y no modelamos la epistasis u otras arquitecturas genéticas más complejas.

Nuestros hallazgos están en consonancia con varios estudios recientes que han encontrado abundante pleiotropía en el genoma [2, 8, 9, 26, 27]. HOPS va un paso más allá que muchos de estos estudios al eliminar explícitamente la pleiotropía vertical entre rasgos, que son indicativos de relaciones biológicas fundamentales entre rasgos [8, 24, 28]. Además, el estudio actual ha evaluado la pleiotropía horizontal en la variación genética humana en todo el genoma, mientras que los estudios anteriores se han centrado solo en un pequeño subconjunto de variantes asociadas a enfermedades identificadas a partir de GWAS. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que existe una complejidad y heterogeneidad sustanciales en la arquitectura genética de los rasgos individuales.

Nuestros hallazgos tienen varias implicaciones importantes para el campo de la genética humana. En primer lugar, nuestra observación de pleiotropía horizontal ubicua es problemática para los métodos de aleatorización mendeliana (MR), que asume la ausencia de pleiotropía horizontal. Recent developments in the field of MR include methods that account for horizontal pleiotropy explicitly [24, 28, 29] our results reinforce the importance of these methods. The presence of widespread horizontal pleiotropy suggests that single-instrument methods that independently account for every variant, each of which presumably has pleiotropic effects on many different distinct traits, should be considered in addition to multi-instrument methods for MR, which collapse many variants into a single polygenic score for analysis, and therefore treat all variants equivalently.

Second, our results appear to support the “network pleiotropy” hypothesis of Boyle, Li, and Pritchard [16], which proposes widespread pleiotropy driven by small perturbations of densely connected functional networks, where any perturbation in a relevant cell type will have at least a small effect on all phenotypes affected by that cell type. A subsequent paper detailed a more specific mechanism, where causal effects are driven by many biological components that are only indirectly related to the phenotype itself [30]. Many of the functional enrichments we observe, including transcription factors, cytoskeleton, and intracellular signaling cascades, represent components that can plausibly influence a wide variety of cell types and processes, providing evidence for this model over one where a specific biological component is largely responsible for pleiotropy. The fact that the magnitude of pleiotropy score PAGmetro and the number of traits score PAGnorte give largely consistent results also supports this model, where a larger biological effect in a given tissue will perturb a greater number of phenotypes relevant to that tissue, although we note that some variants have high magnitude of pleiotropy score PAGmetro and low number of traits score PAGnorte, which may represent a small class of variants that has large biological effects without perturbing a large number of phenotypes.

While our results largely support this network pleiotropy hypothesis, we have also demonstrated an alternate view of horizontal pleiotropy in the context of highly polygenic causation. In our simulations, introducing extreme polygenicity at the levels suggested by these papers inherently results in high levels of horizontal pleiotropy detectable by our score, independent of any assumptions about the mechanism of pleiotropy or of polygenicity. Indeed, our null hypothesis of no horizontal pleiotropy, that 5% of the genome is independently causal to each trait with PAG < 0.05, is trivially rejected when a single trait is influenced by an unexpectedly large fraction of the genome. This means that, on some level, widespread horizontal pleiotropy in human genetic variation is simply a logical consequence of widespread polygenicity of human traits, regardless of the specific mechanism of either. In simple terms, the more loci are associated with each trait, the more chances there are for associations with multiple traits to overlap. Supporting this result, we find that controlling for the polygenic architecture of the input traits significantly attenuates our signal of pleiotropy, as does restricting to oligogenic traits. It may be the case that horizontal pleiotropy is only truly widespread among the most complex and polygenic subset of human traits.


Polygenic Inheritance

Some human characteristics, such as height, eye color, and hair color, don’t come in just a few distinct forms. Instead, they vary in small gradations, forming a spectrum or continuum of possible phenotypes. Features like these are called quantitative characters, and they’re typically controlled by multiple genes (often, many genes), each of which contributes to the overall phenotype. For example, although there are two major eye color genes, there are at least 14 additional genes that play roles in determining a person’s exact eye color [2] .

Looking at a real example of a human polygenic trait would get complicated, largely because we’d have to keep track of tens, or even hundreds, of different allele pairs. However, we can use an example involving the color of wheat kernels to see how Mendelian inheritance of multiple genes (plus a little incomplete dominance of alleles) can produce a broad spectrum of phenotypes [3] . In this example, there are three genes that make reddish pigment in wheat kernels, which we’ll call A, B, y C. Each comes in two alleles, one of which makes a unit of pigment (the capital-letter allele) and one of which does not make any pigment (the lowercase allele). Por lo tanto, la aa genotype would contribute zero units of pigment, the Automóvil club británico genotype would contribute one unit, and the AA genotype would contribute two—basically, a form of incomplete dominance.

Now, let’s imagine that two plants heterozygous for all three genes (AaBbCc) were crossed to one another (or, equivalently, allowed to self-fertilize). Each of the parent plants would have three units of pigment, or pinkish kernels. Their offspring, however, could display seven different categories of phenotypes, ranging from zero units of pigment (aabbcc) and pure white kernels to six units of pigment (AABBCC) and dark red kernels, with the intermediate phenotypes being most common.

This example illustrates how we can get a spectrum of slightly different phenotypes (something approaching continuous variation) with just three genes whose alleles display incomplete dominance. It’s not hard to imagine that, as we increased the number of genes involved, we’d be able to get even finer variations in color, or in another trait such as height. Real polygenic traits aren’t usually quite this clean and simple. (For instance, genes may make unequal contributions to the phenotype, alleles may or may not display incomplete dominance, and there may be non-additive interactions between genes.) However, the basic idea—that multiple genes obeying Mendelian rules can produce a spectrum of finely differing phenotypes—holds true for human traits such as skin and eye color.

PRactice Questions

We’ve learned about polygenic inheritance and continuous variation. Just what is the difference between these two types of inheritance?


Mechanisms of Inheritance

Environmental and Epigenetic Factors

Neural tube defects are multifactorial traits, reflecting a genetic predisposition that is polygenic, with a threshold beyond which individuals are at risk of developing the malformation if environmental factors also predispose. The dietary intake of folic acid by women tends to protect their fetuses against neural tube defects. Many other examples exist that correlate exposure to environmental factors during critical periods of development with adverse outcomes. Retinoic acid embryopathy and gestational diabetes are two additional examples. Others are included in later discussions.

Bioquímica

Folic Acid

Folic acid is a vitamin, a water-soluble precursor to tetrahydrofolate. It plays a key role in one-carbon metabolism and the transfer of one-carbon groups. This makes it essential for purine and pyrimidine biosynthesis as well as for the metabolism of several amino acids. It is also important for the regeneration of S-adenosylmethionine, known as the “universal methyl donor.”

Folate deficiency is the most common vitamin deficiency in the United States, presenting clinically as megaloblastic anemia. However, the group most likely to be deficient in folate is women of childbearing age, whose deficiency should be treated. Folic acid prevents neural tube defects and is recommended for all women prior to conception and throughout pregnancy in doses ranging from 0.4 to 4.0 mg/day.

Epigenetic factors are those heritable changes that occur without a change in the DNA sequence. Imprinting is one of the major mechanisms contributing to epigenetics the other is histone acetylation. In the cases of Prader-Willi and Angelman syndromes, described above, the sequence of an allele may be normal but the presence of methylation in the form of parent-specific patterns determines whether the gene is expressed or not. The presence of two alleles from a parent with imprinted regions of chromosome 15, as in uniparental disomy, has clinical consequences even though there is no deletion or mutation.

Other studies of epigenetic factors, such as diet, stress, and environmental toxins, are demonstrating that such factors can have profound effects on offspring even two generations after the event. Diet, stress, and environmental toxins have long been considered environmental factors, but only more recently have effects been recognized beyond the generation in which they are identified. For example, studies of families who survived winters of famine demonstrate that their children and grandchildren live significantly longer than children and grandchildren of individuals who had experienced an overabundance of food in the winter and developed gluttony in a single season. Other studies show that men who smoke as prepubertal boys have sons with significantly higher body mass indices, suggesting they will be at higher risk for obesity and other health problems as adults, which can lead to shorter life spans.


Artificial Selection Response due to Polygenic Adaptation from a Multilocus, Multiallelic Genetic Architecture

The ability of a population to adapt to changes in their living conditions, whether in nature or captivity, often depends on polymorphisms in multiple genes across the genome. In-depth studies of such polygenic adaptations are difficult in natural populations, but can be approached using the resources provided by artificial selection experiments. Here, we dissect the genetic mechanisms involved in long-term selection responses of the Virginia chicken lines, populations that after 40 generations of divergent selection for 56-day body weight display a 9-fold difference in the selected trait. In the F15 generation of an intercross between the divergent lines, 20 loci explained >60% of the additive genetic variance for the selected trait. We focused particularly on fine-mapping seven major QTL that replicated in this population and found that only two fine-mapped to single, bi-allelic loci the other five contained linked loci, multiple alleles or were epistatic. This detailed dissection of the polygenic adaptations in the Virginia lines provides a deeper understanding of the range of different genome-wide mechanisms that have been involved in these long-term selection responses. The results illustrate that the genetic architecture of a highly polygenic trait can involve a broad range of genetic mechanisms, and that this can be the case even in a small population bred from founders with limited genetic diversity.

Palabras clave: epistasis genetic architecture genetic variation multiallelic multilocus polygenic adaptation.


What Is Epistasis? (con imagenes)

Epistasis is a term used in the field of genetics and is defined as an occurrence where one gene or more somehow changes or “masks” the expression of another gene. In these cases, the gene whose traits are not expressed is called a “hypostatic” gene, while the other genes whose traits have surfaced are called “epistatic” genes. In the theory of evolution and natural selection, epistasis is often considered a mutation and is included as an important factor in measuring a species’ biological “fitness” or its capability to survive. The word is made up of two Greek words, “epi” and “stasis,” and literally means “a stoppage.”

The concepts of epistasis and dominance may sometimes be used interchangeably, as both are similar in masking a phenotype, or a certain physical characteristic of a species. The difference, however, is that the latter concept is an interaction between two alleles, which are located in the same gene, but the former concept is an interaction of two altogether different mutant genes. Another significant difference is that dominance is not really a mutation, but is a natural process of how an offspring inherits genes from its parent. Epistasis, however, is a genetic interaction where all involved genes are considered “mutants,” thus a “double mutation” occurs.

A simple example of how epistasis modifies a genetic trait can be seen in a horse’s red coat color, which is actually produced by a mutation in a certain gene. If the horse inherits two of these mutated genes, the red color will be maintained but the shade will either be lighter or darker. A masking effect of an epistatic interaction, on the other hand, can be observed when a person inherits both albinism and redheadedness, both of which are also mutations. A person may not experience having red hair as the albinism would “mask” the color and the body would not produce any pigment, including in the hair.

The fact that epistasis is a double mutation does not necessarily mean that it does not happen as often to humans in fact, some geneticists believe that the phenomena may cause some diseases, such as Alzheimer’s disease. In the 1990s, scientists discovered that the gene “apolipoprotein E4” increased a person’s risk of having the disease, but not all carriers acquire it, leading scientists to believe there may be other genes responsible. In the late 2000s, scientists found that apolipoprotein E4 was strongly interacting with three other genes, resulting in worse effects from Alzheimer’s. Epistasis has also been observed in patients with adult-onset diabetes, as well as in autism and cardiovascular diseases. As a result, several studies have suggested that treatments specifically targeting associated genes may effectively prevent and inhibit some diseases.


Summary and Future Directions

In this review, we report some recent progress in understanding fast polygenic adaptation. In Jain and Stephan (2015, 2017), we studied a quantitative genetic model of adaptation with explicit reference to population genetics. Our analysis shows that fast polygenic adaptation may be caused by two qualitatively very different mechanisms: strong positive directional selection (leading to selective sweeps) at a few loci of large effects or subtle frequency shifts of alleles at many loci of small effects. Furthermore, combinations of these basic processes may also lead to rapid adaptation.

However, there are several caveats that might question the generality of our conclusions and need to be addressed in future studies. We considered only a single quantitative trait, which is controlled by a finite number of diallelic loci. Thereby, we ignored the findings of association studies that selection affecting one trait may often affect many other traits (pleiotropy) ( Boyle et al. 2017). Furthermore, we neglected dominance and epistasis, so that the trait is determined additively. The recombination rate between loci is assumed to be high relative to selection so that there is linkage equilibrium between loci and the mutations between the two loci occur at equal rates. Based on these assumptions, the ODEs for the allele frequency changes at each locus could be formulated (cf. eq. 3). However, despite their relative simplicity, a solution of these ODEs that is valid for all times could not be obtained analytically. Only in the short-term phase, that is, in the time period in which the phenotypic mean reached a value close to the new optimum after a sudden environmental shift, the ODEs could be approximated by differential equations that take a form known for positive directional selection (but scaled by the distance from the new optimum). This generalized directional selection model could then be treated analytically.

Our analysis of this model revealed the aforementioned qualitatively different behavior of large- versus small-effect loci in the short-term phase after a sudden environmental change of the optimum. Perhaps the most interesting result of this treatment is that fast adaptation may occur for polygenic traits that are mostly determined by genes of small effects when the number of loci involved is sufficiently large (see eq. 5a). This result appears to contradict the notion that selective sweeps are the predominant mode of fast adaptation ( Messer and Petrov 2013) since many phenotypic traits such as human height ( Visscher 2008 Turchin et al. 2012 Robinson et al. 2015 Field et al. 2016) may be highly polygenic.

Relaxing the aforementioned assumptions of the model is challenging. In particular, modeling the action of selection on multiple traits appears to be difficult at present, despite the emerging literature on trait architecture in humans ( Boyle et al. 2017). Yet, a promising step in quantifying the effects of pleiotropy has recently been made by Simons et al. (2017) who analyzed a highly pleiotropic selection model at equilibrium. For some of the other assumptions, however, it should be possible to extend the analysis in a straightforward manner. For example, the symmetry assumption that the mutation rates between alleles in both directions are equal can readily be relaxed.

Another perhaps more important problem of our analysis is that in our model of rapid polygenic adaptation, we made the unrealistic assumption that populations are infinitely large and neglected the effects of genetic drift and demography. However, both likely play an important role for populations undergoing sudden environmental shifts. For instance, after an environmental change a small part of the population may enter a new habitat while the parental population remains in the previous environment ( Innan and Kim 2008). The derived population may thereby undergo a population size reduction (bottleneck). It is therefore important to study polygenic selection for populations that are finite in size ( Bod’ová et al. 2016 Franssen et al. 2017) and may undergo size changes in time.

Concerning applications of the theory developed here, in the case of mostly large effects, it is possible to resort to the methods that have been developed for sweep detection in the case of individual genes such as SweepFinder ( Nielsen et al. 2005) or SweeD ( Pavlidis et al. 2013), which correct for the effects of drift and demography. However, when most effects are small, new methods need to be designed that analyze small allelic frequency shifts for populations of varying size. It is expected that under the joint action of selection and genetic drift allele frequencies at small-effect loci do not change simultaneously in the same direction (as in the deterministic model discussed earlier), since drift tends to drive intermediate allele frequencies toward zero or one ( Pavlidis et al. 2012). This, however, may reduce the power of tests of polygenic selection considerably and needs to be explored in detail to obtain rough estimates of the number of trait-associated SNPs required for the tests.


Ver el vídeo: Epistasis. No epistasis. Herencia poligénica. Biología. Genética. V9. Egg Educación (Junio 2022).


Comentarios:

  1. Seignour

    Por supuesto. Me suscribo a todo lo anterior.

  2. Shunnar

    La frase que tendría por cierto

  3. Vilkree

    Aquí y así también sucede :)

  4. Kealy

    Pido disculpas, por supuesto, pero no me queda bien.

  5. Vudogor

    Bravo, fue visitado simplemente por la brillante idea



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